作者：付文川 專利代理人

干細胞是一類具有自我復(fù)制能力的多潛能細胞，在一定條件下，它可以分化成多種功能細胞。根據(jù)干細胞所處的發(fā)育階段分為胚胎干細胞和成體干細胞。根據(jù)干細胞的發(fā)育潛能分為三類：全能干細胞（totipotent stem cell）、多能干細胞（pluripotent stem cell）和專能干細胞（unipotent stem cell）。

20世紀(jì)50年代，勒羅伊?史蒂文斯首次發(fā)現(xiàn)了畸胎瘤，是干細胞研究史的一個里程碑。隨著細胞核移植等技術(shù)的發(fā)展，普通細胞也可重新逆轉(zhuǎn)為具有全能分化能力的細胞。2006年，日本科學(xué)家山中伸彌僅通過四種細胞因子，即可將普通細胞逆轉(zhuǎn)為干細胞，稱為誘導(dǎo)多能干細胞（iPS細胞），是目前廣泛使用的新的干細胞來源。

由于干細胞的分化潛能，其在器官修復(fù)，神經(jīng)變性疾病、腫瘤和糖尿病等疾病的治療中將具有廣闊的應(yīng)用前景。也正因為干細胞在醫(yī)療、美容等領(lǐng)域的巨大應(yīng)用前景，各國都投入巨資進行研發(fā)，以期搶占技術(shù)制高點，并進而將其產(chǎn)業(yè)化，獲取源源不斷的利益。及時地將相關(guān)研究成果申報專利申請，是確保實現(xiàn)該利益的主要手段。

專利法及審查指南涉及干細胞的規(guī)定主要包括專利法第5條和審查指南第2部分第1章第3.1.2節(jié)和第10章第9.1.1.1節(jié)及9.1.1.2節(jié)。專利法第5條第1款規(guī)定，對于違反法律、社會公德或者妨礙公共利益的發(fā)明創(chuàng)造，不授予專利權(quán)。審查指南的上述章節(jié)具體規(guī)定了，人胚胎的工業(yè)或商業(yè)目的的應(yīng)用不能被授予專利權(quán)，人類胚胎干細胞及其制備方法、處于各個形成和發(fā)育階段的人體，包括人的生殖細胞、受精卵、胚胎及個體都屬于專利法第5條第1款規(guī)定的不能授予專利權(quán)的發(fā)明。對于人類多能干細胞，如果其獲得需要破壞人類胚胎，則涉及人胚胎的工業(yè)或商業(yè)目的的應(yīng)用，不能被授予專利權(quán)。以下討論涉及人胚胎干細胞的發(fā)明是否屬于可授權(quán)主題。

一、使用人胚胎干細胞的發(fā)明是否是可授權(quán)主題

根據(jù)專利法第5條第1款的規(guī)定，所謂干細胞的倫理道德爭議問題，實際上僅限于胚胎干細胞領(lǐng)域，問題的關(guān)鍵在于胚胎干細胞的獲取過程。

在戈登和山中伸彌發(fā)明iPS之前，人們獲取人類胚胎干細胞和多能干細胞只能依靠人類胚胎，即，獲取胚胎干細胞需要在胚泡（Blastocyst）階段破壞胚胎，以提取內(nèi)細胞團。此步驟在許多支持生命團體認識看來，是對生命的破壞。相應(yīng)地，iPS即不存在這個爭議。

對于其實施涉及使用人胚胎干細胞的發(fā)明，那么是不是一定就不符合專利法第5條第1款的規(guī)定呢？筆者認為，答案是否定的。眾所周知，在干細胞的幾十年研究歷史中，人們已經(jīng)建立了許多人胚胎干細胞的永生化細胞系及其培養(yǎng)方法，即，本領(lǐng)域已存在大量的已建系的人胚胎干細胞系或人多能干細胞系。對于這樣的已建系的人胚胎干細胞或人多能干細胞，雖然其最初獲取時涉及破壞人胚胎，但不宜對其原材料的獲得方式進行無限溯源，不宜追究世界上獲得首例干細胞系的方式，這樣既能限制人胚胎的濫用，又將允許利用的人胚胎干細胞系限于成熟且已商品化的品系，客觀上既不過度限制科技發(fā)展，又不鼓勵培育新的人胚胎干細胞系，符合當(dāng)今中國的社會公德。這一點，復(fù)審決定書第42698號的相關(guān)判定（1）提供了有益的指導(dǎo)。因此，對于此類發(fā)明創(chuàng)造，申請人可以限定所使用的人類多能干細胞或人類胚胎干細胞為已建系的人類多能干細胞或人類胚胎干細胞，且限定已建系的人類多能干細胞或人類胚胎干細胞不包含直接分離自人類胚胎或胚泡的人類多能干細胞，即可規(guī)避專利法第5條第1款的規(guī)定。

二、體外培養(yǎng)人胚胎干細胞獲得的聚集物是否是可授權(quán)主題

對于具有全能性的人胚胎干細胞、人多能干細胞或誘導(dǎo)多能干細胞，如果將其在體外進行培養(yǎng)形成聚集物，則在實質(zhì)審查的時候，審查員有可能會認為，由于此類細胞具有發(fā)育的全能性，因此，形成的聚集物屬于人胚胎。對于“人胚胎的工業(yè)或商業(yè)目的的應(yīng)用”，通常認定其中的“人胚胎”是從受精卵開始到新生兒出生前任何階段的胚胎形式，包括卵裂期、桑葚期、囊胚期、著床期、胚層分化期的胚胎等。然而，理解“人胚胎”時不應(yīng)僅限于自然狀態(tài)下的受精卵開始到新生兒出生前的形式，還應(yīng)包括人工培養(yǎng)狀態(tài)下的形式。

對此，筆者認為，此類細胞具有發(fā)育的全能性，僅是從其發(fā)育能力而言的，是一種潛能。這種潛能能否順利實現(xiàn)，還要依賴于此類細胞所存在的培養(yǎng)環(huán)境。如果該培養(yǎng)環(huán)境跟自然發(fā)育的環(huán)境實質(zhì)性上相同，各個階段的培養(yǎng)物都能順利發(fā)育直至獲得健康的胎兒，才能將通過體外培養(yǎng)形成的聚集物稱為人胚胎，否則就不能稱之為人胚胎。對此，截至目前，干細胞領(lǐng)域的認知仍然是，既產(chǎn)生全部類型的細胞又將這些細胞組織為協(xié)調(diào)的形體模式的能力是人類有機體的決定性特點，所有的干細胞都缺少由卵細胞所提供的基本元素，并不能發(fā)育為胎兒，如果將這些細胞轉(zhuǎn)移到子宮中，將產(chǎn)生腫瘤，而不是胎兒。在哺乳動物物種中，已經(jīng)鑒定了超過五十種胚胎發(fā)育所需的母體起源的因子，這些因子由卵子獨特的產(chǎn)生，而不能由干細胞甚至胚胎來制備。一旦細胞進入與受精卵類似的狀態(tài)，它并不能產(chǎn)生胚胎存在所絕對必需的卵子特異性的成分（2）。現(xiàn)有技術(shù)已經(jīng)反復(fù)證明，在實驗室條件下和轉(zhuǎn)移到宿主動物中時，干細胞的行為類似于腫瘤，而不是生物體。因此，“全能性的胚胎”和“多能的人類胚胎干細胞”的區(qū)別在于基因表達模式以及母體因子的存在，不可能從人類胚胎干細胞產(chǎn)生胚胎（3）。

由于在體外培養(yǎng)過程的某些階段，所形成的聚集物能夠分化為來自內(nèi)胚層、中胚層和外胚層的個體形成所需要的所有細胞，實質(zhì)審查時，審查員可能會認為這正表明所述聚集物屬于人胚胎。對此，筆者認為，分化為所有三個胚層并不必然表明其是胚胎，而可能是畸胎瘤（4），而本領(lǐng)域技術(shù)人員并不認為畸胎瘤是胚胎。

由于截至目前，干細胞研究領(lǐng)域尚未徹底弄清楚胚胎發(fā)育所需的全部母體起源的因子，因此，筆者冒昧地認為，在現(xiàn)有的培養(yǎng)條件下培養(yǎng)人胚胎干細胞所獲得的各個階段的聚集物與正常的人胚胎發(fā)育過程的各個階段的胚胎是存在顯著差異的，并不能稱為人胚胎，也就不違反專利法第5條第1款的規(guī)定。同時，即使隨著技術(shù)的進步，人類能在體外完全模擬人胚胎的體內(nèi)發(fā)育環(huán)境，也可以通過限定體外培養(yǎng)條件為不同于體內(nèi)發(fā)育條件的條件來規(guī)避專利法第5條第1款的規(guī)定。

參考文獻：

1、復(fù)審決定書第42698號。

2、Confusions About Totipotency: Stem Cells Are Not Embryos(http://www. thepublicdiscourse.com/2014/03/12361/)。

3、James A. Thomson et al., Science 282(6):1145-1147。

4、Yin-Lau Lee et al., Hum Reprod. 30(11):2614-26, 2015。